TOTAL SINTESIS SENYAWA EUSIDERIN

TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K

AND (±)-EUSIDERIN J

Eusiderin merupakan neolignan yang terbentuk dari kopling antara unit aril propanoid pada posisi β dengan posisi lainnya. Elusiderin merupakan jenis produk alami yang mengandung cincin 1,4 benzodioxan dan memiliki sifat sitotoksik, hepatoprotektif, dan aktivitas biologis. Eusiderin ini terbagi menjadi beberapa jenis diantaranya yaitu Eusiderin F, Eusiderin K, Eusiderin J, Eusiderin G dan Eusiderin M.^{[ 1,2,3,4,5,6]}

(±)-Eusiderin E, (±)-Eusiderin F, (±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J, (±)-Eusiderin M and (±)-Eusiderin G dapat disintesis dari pyragollol, dan menggunakan penataan ulang Claisen dari 2 senyawa penting yaitu unit C6-C3. (jing, et. al, 2004).

 Berikut ini merupakan beberapa jenis struktur dari elusiderin :

Dari ke enam jenis senyawa eusiderin ini akan dibahas sintesis total dari 2 jenis senyawa eusiderin yakni eusiderin K dan eusiderin J. Eusiderin K dan Eusiderin J ini dapat disintesis dari  kulit dan kelopak tumbuhan Licaria chrysophylla. Telah banyak dilaporkan mengenai sintesis 1,4-benzodioxane, namun sintesis neoligan 1,4-benzodioxane yang memiliki gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimethoxy belum ada dilaporkan dikarenakan kesulit dalam mensintesis unit C6-C3 dari kelompok aril 4-hydroxy-3,5-dimethoxy.

Hasil peneltian yang dilaporkan oleh jing et.al (2001) mereka melakukan pengembangan rute sintesis sintesis eusiden K dan eusiderin J melalui reaksi penataan ulang Claisen yang mampu menggunakan gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimethoxy (5) dan gugus aril 3,4-dihydroxy-5-methoxy (9).

Berikut ini merupakan mekanisme sintesis total senywa Eusiderin K dan Eusiderin J

Mekanisme Sintesis :

Sintesis Eusiderin K dan Eusiderin J menggunakan material start berupa senyawa piragalol (1) yang kemudian di konversi menjadi trimetil piragalol (2)  dengan penambahan reagensia NaOH dan (CH₃)₂SO₄ yang digunakan untuk metilasi gugus OH. Kemudian setelah terbentuk trimetil piragalol dilakukan penambahan ZnCl₂ dan asam propionate sehingga menghasilkan 2,6-dimethoxy phenol (3). Penambahan alilbromida dan K₂CO₃ mengubah alkohol OH pada cincin benzene menjadi gugus eter (4).  Senyawa 4 ini mengalami penataan ulang Claisen dalam tabung tertutup untuk menghasilkan senyawa (5) dengan yield > 99%. Senyawa 5 ditambahkan dengan katalis PdCl₂ dan methanol sehingga terbentuk senyawa (6).

Sintesis unit (9) juga dimulai dari senyawa piragalol kemudian yang selektif dilindungi oleh gugus (CH₃)₂SO₄ dibawah proteksi NaBH₄.10H₂O. dan terbentuk senyawa (7). Senyawa 7 kemudian diubah menjadi senyawa 8 dan 9 menggunakan langkah yang sama dengan senyawa (5).

Senyawa 6 dan 9 kemudian dikonversikan menjadi elusiderin K dengan campuran isomer (cis and trans ca. 1:7 by ¹HMR)  menggunakan penambahan reagen perak oksida. Kemudian elusiderin K dilindungi oleh CH₃I dalam suasana basa untuk menghasilkan senyawa Trans elusiderin J. Dalam reaksi ini isomer Cis dapat diubah menjadi isomer Trans secara langsung dalam kondisi basa. Kemudian diperoleh senyawa Eusiderin K dan Eusiderin J.

Apabila sintesis tersebut ingin diteruskan maka mekanismenya sebagai berikut :

Dari mekanisme diatas maka diperoleh senyawa Eusiderin E, EusiderinF, Eusiderin G dan Eusiderin M.

DAFTAR PUSTAKA

Jing, X., W. Gu., P. Bie., X. Ren., and X. Pan. 2001. Total Synthesis Of (±)-Eusiderin K And (±)-Eusiderin J. Synthetic Communications. Vol 31 No 6. pp 861–867

Jing. X., L. Wang., Y. Han., Y. Shi., Y. Liu and J. Sun. 2004. Total Synthesis of Six Natural Products of Benzodioxane Neolignans. Journal of the Chinese Chemical Society. Vol 51, 1001-1004

[1] Macrae, W. D.; Towers, G. H. N. J. Ethnopharmald 1984, 12, 75.

[2] Tanaka, H. et al. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3603.

[3] Antus, S.; Baitz-Gacs, E.; Bauer, R.; Wagner, H. Liebigs Ann. Chem. 1989, 1147.

[4] Yamauchi, S.; Taniguchi, E. Biosci. Biotech. Biochem. 1992, 56, 1751.

[5] Yamauchi, S.; Taniguchi, E. Biosci. Biotech. Biochem. 1992, 50, 630.

[6] Merlini, B. L.; Zanarotti, A. J. C. S. Perkin I. 1980, 775.

Sintesis Reserpin

SINTESIS TOTAL NATURAL PRODUK “RESERPIN”

Reserpin merupakan salah satu senyawa metabolit sekunder yang tergolong kedalam alkaloid indole yang diisolasi pertama kali pada tahun 1952 oleh oleh Mahatma Gandhi dari ekstrak tanaman Rauwolfia sepentina atau akar ular india yang dalam pengobatan tradisional digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik. Reserpine ini memiliki sifat basa lemah. ^[1] Beberapa jenis alkaloid yang memiliki lingkar indol (benzopiron) dalam struktur kimianya yaitu reserpine, resinamin, eserin, striknin dan brusin.^[2] Berikut ini merupakan struktur kimia dari senyawa alkaloid yang memiki lingkar indol:

           

Struktur reserpin dipecahkan pertama kali pada tahun 1953 dan kelompok woodward melaporkan sintesis reserpin ini pertama pada tahun 1956 dengan konsep retroanalisis menggunakan analisis konformasi dan efek stereoelektronik. Berikut ini merupakan gambar retrosintesis woodward dari senyawa reserpine :

Sintesis senyawa reserpin ini dimulai dari sintesis diena atau dikenal dengan reaksi Diels-Alder (9.2B) yang nantinya dihasilkan  karbon untuk cincin D/E yang digunakan sebagai material start. Tahap selanjutnya terjadi  diferensisasi dari kedua kelompok karbonil kemudian terjadi reduksi selektif dari karbonil jauh dari karboksilat. Setelah itu  epoksidasi dengan asam perbenzoat terjadi pada ikatan rangkap yang kaya electron dan diikuti oleh terbentuknya cincin  lakton pada proses laktonisasi akibat adanya penambahan oleh anhidrida asetat. Gambar cincin lakton :

               

Menariknya apabila kedua langkah ini dibalik, tidak ada produk yang diperoleh pada tahap epoksida. Reduksi Meerwein Ponndorf Verley dengan penambahan triisoproksida aluminium dalam isopropanol kemudian menyebabkan urutan reaksi yang luar biasa terjadi di tempat, termasuk pengurangan keton, transesterifikasi untuk memberi lactone beranggota 5, pembukaan epoksida oleh alkohol allylic yang baru dibebaskan, Dan akhirnya menghilangkan air. Ester α, β-tak jenuh yang dihasilkan dari urutan ini kemudian diolah dengan sodium methoxide untuk menghasilkan produk tambahan konjugasi dengan hasil yang sangat baik mengingat apa yang telah dicapai.

Reduksi Meerwein Ponndorf Verley

Reduksi Meerwein Ponndorf Verley merupakan proses pengubahan aldehid dan keton menjadi alkohol dengan menggunakan Al(Oi-Pr)3 dalam isopropanol. Mekanisme Reduksi Meerwein Ponndorf Verley yaitu dimana logam mentransferkan satu elektron ke gugus karbonil untuk membentuk radikal anion, kemudian senyawa ini diprotonasi pada atom karbon yang memiliki efek sterik kecil dan elektron yang kedua ditransfer untuk menghasilkan ion.^[3]

Tahap sintesis selanjutnya yaitu :

Apabila seluruh tahap sintesis tersebut telah dilakukan maka diperoleh produk akhir hasil sintesis yaitu senyawa Resipin.

DAFTAR PUSTAKA

[1] http://brsmblog.com/woodward-wednesdays-6-reserpine-part-12/

[2] Sumardjo, D., 2009. Pengantar Kimia “buku panduan kuliah mahasiswa kedokteran dan program strata 1 fakultas bioeksata”. Jakarta:Penerbit buku kedokteran EGC hal 444

[3] http://rezfektor.blogspot.co.id/2012/03/kimia-organik-sintesis.html

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403901827611

www1.udel.edu/chem/fox/.../2/.../Total%20Synthesis%20of%20Reserpine.pdf

renaud.dcb.unibe.ch/group-meetings/journal.../p2015_23-reserpine---woodwa.pdf

Sintesis Natural Product

Synthesis and Structure Revision of Nakiterpiosin

Sintesis senyawa-senyawa baru untuk keperluan manusia terus dilakukan hingga saat ini yang meliputi sintesis obat-obatan, sintesis bahan pangan, sintesis parfum dan kosmetika maupun sintesis bahan-bahan pertanian (Yamakawa et al., 1990). Sintesis bahan alam salah satunya yaitu sintesis senyawa nakiterpiosin. Nakiterpiosin merupakan senyawa metabolit sekunder dari spon laut yang menunjukan sitotoksisitas terhadap sel leukemia murine P388.  Homooid  C-nor-D merupakan senyawa Nakiterpiosin pertama yang diisolasi.

C-nor-D-homosteroid adalah steroid skeletal yang diatur ulang dengan cincin C dan cincin D yang diperluas dengan satu karbon. Veratrum alkaloid cyclopamine (3) dan veratramine (4) adalah anggota yang paling dikenal Sementara 1 memiliki sitotoksisitas kuat terhadap P388.

             

Sintesis Total Nakiterpiosin

Sintesis nakiterpiosin melibatkan konstruksi konvergen cincin pusat cyclopentanone dengan reaksi kopling karbonil dan reaksi siklisasi foto-Nazarov (Bagan 2.2). komponen kopling elektrofilik disintesis dengan oleh reaksi Diels-Alder intramolekuler dan komponen kopling nukleofilik reaksi mukaiyama aldol vinylogous [35].

Mekanisme reaksi sintesis total nakiterpiosin atau sintesis coupling komponen elektrofilik adalah sebagai berikut :

Sintesis komponen kopling elektrofilik senyawa 51 ini dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari cincin furan dan anhidrida suksinat [37]. Asam yang dihasilkan kemudian diubah menjadi amida Weinreb (53). Reduksi Noyori [38] dengan modifikasi Xiao [39] kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6 (54). Kemudian senyawa (54) direaksikan dengan reagen grignard  dan menghasilkan enone (55). Reaksi Diels-Alder intramolekul kemudian  dilanjutkan dengan kontrol stereokimia [40] untuk memberikan produk ekso secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 yang tersumbat secara sterik kemudian diaktifkan dengan kelompok aril sulfonat yang tidak memiliki elektron yang tidak efisien sehingga mampu menghasilkan 56.

Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi sebelum pengenalan dengan atom bromin (57). Kemudian Penghapusan gugus asetonida diikuti oleh pembelahan diol yang menghasilkan bis-hemiacetal. Pengambilan selektif dari kelompok hemiacetal yang kurang tersentuh memberi 58. Sisa hemiacetal yang tersisa dilindungi, dan keton diubah menjadi enol triflate, sehingga terbentuk komponen elektrofilik 51.

Sintesis komponen kopling nukleofilik dimulai dengan pengurangan asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan reaksi Horner-Wadsworth-Emmons dari aldehid yang sesuai,  dan menghasilkan 1,2-enoate (Skema 2.5). Sebuah epoxidation Sharpless [41] Digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberi epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah Perlindungan kelompok hidroksil, penataan ulang tipe pinasol menggunakan Yamamoto Katalis [42] diikuti oleh reaksi vinylogous Mukaiyama aldol yang diberikan 61 tanpa Erosi yang signifikan dari kemurnian enansiomer.

Konfigurasi anti-anti-trans Proteksi selanjutnya dari kelompok hidroksil menghasilkan 62. Untuk mengenalkan kelompok permata-diklorometil,secara selektif dihilangkan alkohol utama, dan mengoksidasinya menjadi aldehid, dan mengklorinasi dengan Cl₂ /P(OPh)₃ [44]. Bromida (63) kemudian diberi stannylated untuk menyediakan komponen kopling nukleofilik (52).

Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama terdeproteksi 52 dan kemudian digabungkan ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan sebelumnya (Skema 2.6). Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan yang diinginkan Depotisasi hemiacetal selanjutnya menyimpulkan sintesis 1. Kami berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinon (2) dan 6,20,25 epi-nakiterpiosin (49).

Daftar Pustaka

Yamakawa. T, Kagechika. H, Kawachi. E, Hashimoto. Y, Shudo. K, 1990, Retinobenzoid acids.5. Retinoidal Activities of Compounds Having a Trimethylsilyl or Trimethylgermyl group(s) in Human Promyelocytic Leukemia Cells HL-60, Journal of Medicinal Chemistry, 33, 1430-1437.

Bearbeitet von jie jack li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Produts