SINTESIS MITOMYCINS

SINTESIS  MITOMYCINS

Mitomycin adalah senyawa alami yang diisolasi secara struktural pertama kali pada tahun 1950 oleh ahli mikrobiologi Jepang dari kultur fermentasi mikroorganisme Streptomyces caespitosus.[1] 

Hampir semua jenis senyawa mitomychins ini menunjukkan aktifitas antibiotik dan aktivitas antitumor dan kuat melawan tumor yang resisten terhadap agen antineoplastik lainnya. Salah satu jenisnya yaitu  mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960an karena aktivitas yang luas terhadap tumor. Selain aktivitas antitumornya, mitomycin C memiliki variasi yang spesifik terhadap efek biologis pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk selektif Penghambatan sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.[2] Saat ini terdapat 17 mitomycin yang diketahui (Gambar 1.1). Hanya mitomycin (6) yang dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.

                           

Mitomycin dapat mengalami interkoneksi, sehingga memudahkan dalam menintesisnya. Sebagai contoh, mitomisin A (1) dapat dikonversi menjadi Mitomycin C (3) dengan penambahan amonia metanol. Hidrolisis mitomisin C Diikuti dengan metilasi menghasilkan mitomycin A. Mitomycin G dapat dibentuk oleh penambahan mitomisin A dengan DBU. (Gambar 1.3)

                   

Senyawa mitomycin dilaboratorium dapat disintesis melalui beberapa pendekatan. Seperti salah satunya yaitu dengan menggunakan pendekatan kishi. Sintesis melalui pendekatan kishi ini merupakan sintesis yang pertama kali dilakukan oleh kishi pada tahun 1977 setelah ditemukannya senyawa mitomycin tersebut. Strategi kishi adalah membangun cincin beranggota delapan secara kimia oleh kuinon melalui intramulekuler michael dengan amina primer, dan diikuti oleh transannular untuk membentuk cinci B dan C. berikut ini merupakan keseluruhan mekanisme reaksi sintesis mitomycin melalui pendekatan kishi : 

          

Apabila mekanisme reaksi tersebut dipecah maka seperti gambar berikut ini :

a.  Pembentukan senyawa intermediet aromatik

                  

Tahap 1 :  senyawa orto dimetoksi toluene salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi metana dengan bantuan  TiCl₄ sebagai katalis sehingga terikat pada atom C no 4, kemudian terjadi delokalisasi pada gugus metoksi yang merupakan pengarah orto-para sehingga substituent dikloro metoksi metana tersubstitusi orto dan Cl akan lepas kembali sehingga menyebabkan O menjadi rangkap kemudianterbentuk aldehid.

Tahap 2 : reagen yang digunakan yaitu mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yaitu reagen yang mudah membentuk radikal sehingga O bisa masuk karena ada OH (radikal), terletak diposisi meta karena mudah disubstitusi.

Tahap 3 : tahap ketiga ini melalui 3 step yaitu pertma dengan reagen NaOMe, kedua reagen MeOH menghasilkan senyawa ester dan ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Tahap 4 : terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, dimana H yang terikat pada O akan berikatan kembali dengan Br- dan mengkibatkan propena tersubstitusi pada O.

Tahap 5 : delokalisasi elektron membentuk gugus keton dan terjadi reduksi  menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena yang selnjutnya akan mengalami reaksi intermediet aromatic sebagai berikut :

          

Tahap 6 : pada tahap ke 6 elektron O pada HNO₃ akan berikatan dengan H pada struktur para alil dimetoksi toluene sehingga H lepas dan membentuk O rangkap pada pada struktur dimetoksi toluene dan kemudian Me berikatan dengn AcOH dan oksigen membentuk ikatan rangkap.

Tahap 7: gugus ester yang terbentuk kemudian direduksi dengan menggunakan katalis Zn menjadi gugus alkohol.

Tahap 8: melalui 3 step  dengan menggunakan BnBr , K₂CO₃ (DME/DMF) dan kemudian direfluks untuk memisahkan pelarutnya. Sehingga proton H lepas dan digantikan oleh Bn.

Tahap 9:  pembentukan cincin epoksida dari dioksan

dan 10: cincin epoksida membuka dan disubstitusikan oleh CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

    

Tahap1 : Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap 2: terjadi reaksi reduksi dimana CN direduksi oleh LAH menjasi NH₂

Tahap 3: gugus pelindung Bn ini dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, dimana karbon untuk menyerap air dan methanol untuk menjadikan suasana asam.

Tahap 4: dilakukan pengoksidasian senyawa dengan menggunakan methanol sebagai pelarut.

c.  Siklisasi transannular

pada tahap ini terbentuk cincin siklik baru dari gugu NH dengan 2 jalan yaitu dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ jalan pertama dan dengan gugus S-Me dan Et₃N jalan ke 2. Dengan reaksi sebagai berikut :

          

DAFTAR PUSTAKA

1.      Hata, T.; Sano, Y.; Sugawara, R.; Matsumae, A.; Kanamorei, K.; Shima, T.; Hoshi, T.

“Mitomycin, A New Antibiotic from Streptomyces,” J. Antibiot. Ser. A 1956, 9, 141-146;

2. Mitomycins and Porfiromycins, Bifunctionally ‘Alkylating’ Antibiotics,” Fed. Proc.   1964, 23, 946-95

3.    https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt