SINTESIS MITOMYCINS

SINTESIS  MITOMYCINS

Mitomycin adalah senyawa alami yang diisolasi secara struktural pertama kali pada tahun 1950 oleh ahli mikrobiologi Jepang dari kultur fermentasi mikroorganisme Streptomyces caespitosus.[1] 

Hampir semua jenis senyawa mitomychins ini menunjukkan aktifitas antibiotik dan aktivitas antitumor dan kuat melawan tumor yang resisten terhadap agen antineoplastik lainnya. Salah satu jenisnya yaitu  mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960an karena aktivitas yang luas terhadap tumor. Selain aktivitas antitumornya, mitomycin C memiliki variasi yang spesifik terhadap efek biologis pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk selektif Penghambatan sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.[2] Saat ini terdapat 17 mitomycin yang diketahui (Gambar 1.1). Hanya mitomycin (6) yang dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.

                           

Mitomycin dapat mengalami interkoneksi, sehingga memudahkan dalam menintesisnya. Sebagai contoh, mitomisin A (1) dapat dikonversi menjadi Mitomycin C (3) dengan penambahan amonia metanol. Hidrolisis mitomisin C Diikuti dengan metilasi menghasilkan mitomycin A. Mitomycin G dapat dibentuk oleh penambahan mitomisin A dengan DBU. (Gambar 1.3)

                   

Senyawa mitomycin dilaboratorium dapat disintesis melalui beberapa pendekatan. Seperti salah satunya yaitu dengan menggunakan pendekatan kishi. Sintesis melalui pendekatan kishi ini merupakan sintesis yang pertama kali dilakukan oleh kishi pada tahun 1977 setelah ditemukannya senyawa mitomycin tersebut. Strategi kishi adalah membangun cincin beranggota delapan secara kimia oleh kuinon melalui intramulekuler michael dengan amina primer, dan diikuti oleh transannular untuk membentuk cinci B dan C. berikut ini merupakan keseluruhan mekanisme reaksi sintesis mitomycin melalui pendekatan kishi : 

          

Apabila mekanisme reaksi tersebut dipecah maka seperti gambar berikut ini :

a.  Pembentukan senyawa intermediet aromatik

                  

Tahap 1 :  senyawa orto dimetoksi toluene salah satu karbonnya bereaksi dengan dikloro metoksi metana dengan bantuan  TiCl₄ sebagai katalis sehingga terikat pada atom C no 4, kemudian terjadi delokalisasi pada gugus metoksi yang merupakan pengarah orto-para sehingga substituent dikloro metoksi metana tersubstitusi orto dan Cl akan lepas kembali sehingga menyebabkan O menjadi rangkap kemudianterbentuk aldehid.

Tahap 2 : reagen yang digunakan yaitu mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yaitu reagen yang mudah membentuk radikal sehingga O bisa masuk karena ada OH (radikal), terletak diposisi meta karena mudah disubstitusi.

Tahap 3 : tahap ketiga ini melalui 3 step yaitu pertma dengan reagen NaOMe, kedua reagen MeOH menghasilkan senyawa ester dan ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Tahap 4 : terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, dimana H yang terikat pada O akan berikatan kembali dengan Br- dan mengkibatkan propena tersubstitusi pada O.

Tahap 5 : delokalisasi elektron membentuk gugus keton dan terjadi reduksi  menghasilkan senyawa Para alil dimetoksi Toluena yang selnjutnya akan mengalami reaksi intermediet aromatic sebagai berikut :

          

Tahap 6 : pada tahap ke 6 elektron O pada HNO₃ akan berikatan dengan H pada struktur para alil dimetoksi toluene sehingga H lepas dan membentuk O rangkap pada pada struktur dimetoksi toluene dan kemudian Me berikatan dengn AcOH dan oksigen membentuk ikatan rangkap.

Tahap 7: gugus ester yang terbentuk kemudian direduksi dengan menggunakan katalis Zn menjadi gugus alkohol.

Tahap 8: melalui 3 step  dengan menggunakan BnBr , K₂CO₃ (DME/DMF) dan kemudian direfluks untuk memisahkan pelarutnya. Sehingga proton H lepas dan digantikan oleh Bn.

Tahap 9:  pembentukan cincin epoksida dari dioksan

dan 10: cincin epoksida membuka dan disubstitusikan oleh CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b.  Pembentukan cincin medium

    

Tahap1 : Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap 2: terjadi reaksi reduksi dimana CN direduksi oleh LAH menjasi NH₂

Tahap 3: gugus pelindung Bn ini dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, dimana karbon untuk menyerap air dan methanol untuk menjadikan suasana asam.

Tahap 4: dilakukan pengoksidasian senyawa dengan menggunakan methanol sebagai pelarut.

c.  Siklisasi transannular

pada tahap ini terbentuk cincin siklik baru dari gugu NH dengan 2 jalan yaitu dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ jalan pertama dan dengan gugus S-Me dan Et₃N jalan ke 2. Dengan reaksi sebagai berikut :

          

DAFTAR PUSTAKA

1.      Hata, T.; Sano, Y.; Sugawara, R.; Matsumae, A.; Kanamorei, K.; Shima, T.; Hoshi, T.

“Mitomycin, A New Antibiotic from Streptomyces,” J. Antibiot. Ser. A 1956, 9, 141-146;

2. Mitomycins and Porfiromycins, Bifunctionally ‘Alkylating’ Antibiotics,” Fed. Proc.   1964, 23, 946-95

3.    https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

The Art and Science of Total Synthesis

The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn

of the Twenty-First Century

Pada awal abad kedua puluh satu, keadaan sains Sintesis total masih seperti biasanya. Lahirnya sains ini ditandai dengan sintesis Wöhle Dari urea pada tahun 1828.  Yang dimaksud dengan the art  adalah suatu seni yang  menarik dan sangat penting dari abad kedua puluh di Indonesia baik dalam bidang kimia, biologi, dan kedokteran serta selalu memberikan penemuan obat Dan pembangunan dengan segudang Proses dan senyawa baru yang berguna di bidang  biomedis dan aplikasi. Pembelajaran  tentang sintesis total produk  baik secara biologis dimana meliputi :  Molekul target yang penting; Penemuan dan penemuan sintetis baru Strategi dan teknologi; Dan eksplorasi dalam biologi kimia melalui Desain molekuler . ketersediaan reagen baru dan metode sintesis akan sangat menbantu dalam melakukan sintesis total senyawa organik. Dalam hal ini kita akan membahas tentang reaksi mannich.^[1]

REAKSI MANNICH

Reaksi mannich ini diberi nama oleh seorang kimiawa yang bernama carl mannich yang merupakan salah satu contoh adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksi menjadi basa Schiff yang merupakan elektrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam. Reaksi mannich ini mengandung alkilasi amino proton asam terletak disebelah gugus gugus fungsi karbonil dengan formaldehida dan ammonia atau amina primer atau sekunder apapun. Produk akhirnya adalah senyawa beta-amino-karbonil. Reaksi antara aldimini dan karbonil dan karbonil alfa-metilena juga dianggap sebagai reaksi mannich karena imina ini merupakan bentuk antara amina dan aldehida. Sebagai contoh pada senyawa tropinon.

Pada reaksi mannich, ammonia atau amina primer maupun sekunder digunakan untuk aktivasi formaldehida. Amina tersier dan amina aril akan berhenti pada tahap basa Schiff karena kekurangan proton untuk membentuk zat antara imina. Reaksi mannich memerlukan temperature yang tinggi, waktu reaksi yang lama, dan pelarut protik. Pembentukan produk ampingan yang tidak diinginkan merupakan fenomena yang umum terlihat.

Mekanisme raksi mannich dimulai dari pembentukan ion iminium dari amina dan formaldehid, karena reaksi yang berjalan dalam lingkungan asam. Senyawa dengan gugus fungsi karbonil akan bertautomer menjadi bentuk enol setelah itu akan menyerang ion iminium.

Reaksi mannich ini salah satunya terrjadi pada senyawa tripinon, berikut merupakan contoh mekanisme raksi tripinon dengan mrnggunakan reaksi mannich.^[2]

                      

Adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksi menjadi basa Schiff yang merupakan elektrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam.

Dari mekanisme diatas dapat terlihat dimana ammonia atau amina primer digunakan untuk aktivasi formaldehida melalui reaksi mannich. Pada reaksi diatas formaldehidnya yaitu 1,4-dibutanal Dan 1,5-dipentanal-1-keton yang bereaksi dengan amoniak  primer (NH₂CH₃) untuk mengaktifasi senyawa tersebut. Kemudian dilanjutkan dengan penyerangan nukleofilik NMe (NH₂CH₃) pada atom karbokation pada gugus karbonil dikarenakan adanya atom N yang memiliki sepasang electron bebas sehingga dapat menyerang karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksi menjadi basa Schiff . Amina tersier dan amina aril akan berhenti pada tahap basa Schiff karena kekurangan proton untuk membentuk zat antara imina sehingga memerlukan temperature yang tinggi, waktu reaksi yang lama, dan pelarut protik. Reaksi ini menghasilkan senyawa beta-amino karbonil dan basa mannich. Keunikan dalam mekanisme reaksi ini yaitu  reaksi siklisasi yang terbentuk dari senyawa Imina. Yang dapat karena adanya penyerangan nukleofilik yang memiliki elektron bebas pada karbonil (atom C) dengan prinsip reaksi Mannich ( intermediet senyawa intramolekul).

[2]http://id.m.wikipedia.org/wiki/reaksi_mannich

[1]K. C. Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. University of California, San Diego. Department of Chemistry and Biochemistry

SINTESIS TOTAL

SINTESIS TOTAL SENYAWA ORGANIK

Produk alami dari hasil  sintesis total memiliki banyak peranan dalam  bidang kimia organik sintetik, salah satunya menjadi inspirasi utama dari pengembangan metode baru dan strategi untuk memperoleh struktur tertentu. produk alami sintesis total tidak hanya menarik dari sudut pandang akademik, tetapi juga memenuhi banyak peran penting dalam kimia dan biologi kimia. sintesis urea pertama kali Friedrich Wöhler untuk menyajikan sintesis dengan struktur yang sangat kompleks. Sintesis total senyawa organic pertama kali dilakukan oleh Kolbe pada abad yang berawal dari karbon dan sulfur ,yang diperlihatkan pada gambar berikut

             

Beberapa waktu lalu untuk mengetahui produk alami dari sintesis total sering digunakan alat untuk melakukan elusidasi struktur. Salah satu upaya yang dapat dilakukan yaitu mengembangkan alat dan strategi untuk sintesis struktur kompleks terhalogenasi, sehingga dapat dimanfaatkan dan dikembangkan dalam bidang kimia produk alami dari hasil sintesis total.

     1.  Halogened nature prodect

Sementara banyak produk alami telah ditemukan melalui sintesis total, salah satu paling jelas untuk saat ini adalah produk alami halogenasi. senyawa alami organohalide ini sangat berlimpah sekitar 5000 senyawa telah diisolasi dan dikarakterisasi struktur alam termasuk terpen, acetogenins, alkaloid, peptida, dan aromatic. Seperti pada gambar

     2.    Halonium-Induced Polyene Cyclizations

Cyclizations ini dimulai ketika alkena diaktifkan oleh halogen elektrofil, selanjutnya serangan nukleofil intramolekul. Jumlah produk dapat membentuk Tergantung pada banyaknya nukleofil intramolekul, Organisme laut berhasil disintesis dalam cyclizations poliena halonium-diinduksi melalui penggunaan enzim oksidatif yang dikenal sebagai haloperoxidases. enzim ini biasanya mengandung kofaktor besi atau vanadium teroksidasi, yang berfungsi untuk mengoksidasi ion bromida dan / klorida yang ditemukan dalam air laut. Contoh reaksinya :

                 

Ion halonium ini dapat berinteraksi dengan substrat oligoisoprene untuk memulai siklisasi di mana satu atau lebih cincin terbentuk. Akhirnya, siklisasi berakhir ketika karbokation dihasilkan. Ada sekitar 200 produk alami yang retrosynthetically berasal dari siklisasi poliena halonium-induced; kebanyakan dari mereka mengandung atom bromin sementara sisanya memiliki klorin

                       

Untuk mendorong kesulitan pembentukan siklisasi upaya sintetik baru-baru ini telah memanfaatkan reagen yang lebih eksotis, seperti 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dienone (TBCO) atau bis-piridin / bis-collidine garam bromonium.namun terbukti hanya sedikit yang sukses. kemungkinan lagi karena kehadiran komponen nukleofilik. Kesimpulannya untuk memudahkan induksi bromonium poliena  cyclizations dilakukan dengan pemilihan ragen bromonium yang tepat dibandingkan kemudahan reaksi.^[1]

                          

SINTESIS UREA

Urea merupakan senyawa organik yang tersusun atas unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen yakni dengan rumus kimia CON₂H₄ atau (NH₂)₂CO. Didalam tubuh urea terbentuk melalui proses oksidasi yang terjadi pada hati. Sel darah merah yang sudah rusak (120 hari) dirombak menjadi 'haemo' dan'globin'. Selanjutnya 'haemo' akan diubah menjadi zat warna empedu yaitu bilirubin dan urobilin yang mengandung urea dan amonia yang akan keluar bersama urin dan feses. Dalam bidang industry urea digunakan sebagai pupuk kimia. Pupuk urea dihasilkan sebagai produk samping pengolahan gas alam atau pembakaran batu bara.

Urea  ditemukan  pertama  kali  oleh  Roelle  pada  tahun  1773  dalam  urine.   Pembuatan urea dari amonia dan asam sianida untuk pertama kalinya ditemukan oleh  F.Wohler  pada  tahun  1828.  Namun  pada  saat  ini  pembuatan  urea  pada  umumnya   menggunakan  proses  dehidrasi  yang  ditemuk an  oleh  Bassarow  pada  tahun  1870.Proses ini mensintesis urea dari pemanasan amonium karbamat. Prinsip  pembuatan  urea  pada  umumnya  yaitu  dengan  mereaksikan  antara   amonia  dan  karbondioksida  pada  tekanan  dan  temperatur  tinggi  didalam  reaktor  kontinu untuk   membentuk   amonium   karbamat   (reaksi1) selanjutnya   amonium   karbamat yang terbentuk didehidrasi menjadi urea (reaksi 2).^[3] Reaksi yang terjasi sebagai berikut :

Aliran electron yang terjadi dapat delihat pada proses dibawah ini…

                 

Sintesis  urea  dilakukan  dengan  amonia  yang  berlebih  agar  kesetimbangan   dapat  bergeser  ke  arah  kanan  sehingga  dapat  dihasilkan  produk  yang  lebih  banyak.  (Muliawati, 2007)

DAFTAR PUSTAKA :

[1] Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural  Products. Columbia University.

[2] https://id.wikipedia.org/wiki/Urea

[3]http://repository.usu.ac.id/bitstream/handle/123456789/19281/Chapter%20II.pdf;jsessionid=50FD222B9066BC1B8AA583C6886C8CF0?sequence=4

[4] Muliawati . 2007. Laporan Kerja Praktek di PT.Pupuk Kujang. http://images. neniene. multiply.multiplycontent.com